Tribunale dell'Unione europea/sentenza del 24 settembre 2025
Domanda di riconoscimento dello status di NSA e qualifica di medicinale orfano nella domanda di AIC: i criteri di valutazione al giudizio del Tribunale della Ue
In una sentenza estremamente ricca di argomentazioni il Tribunale della Ue fornisce tutte le coordinate per i giudizi del CHMP e del COMP in ordine alle domande di AIC, di riconoscimento dello status di NSA e di qualifica dei medicinali orfani
Massima
Medicinali – Autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale Nexviadyme (avalglucosidasi alfa) – Mancato riconoscimento dell’avalglucosidasi alfa come nuova sostanza attiva – Direttiva 2001/83/CE – Regolamento (CE) n. 726/2004 – Documento della Commissione “Guida ad uso dei richiedenti, volume 2A, procedure di autorizzazione all’immissione in commercio, capo 1, autorizzazione all’immissione in commercio” – Livello di prova – Obbligo di motivazione – Principio di buona amministrazione – Diritto di essere ascoltato – Decisione di eliminare il medicinale dal registro dei medicinali orfani dell’Unione – Regolamento (CE) n. 141/2000 – Regolamento (CE) n. 847/2000 – Beneficio significativo – Livello di prova – Obbligo di motivazione
Un'azienda farmaceutica, titolare dal 2006 di un’AIC per un farmaco, che è un trattamento di terapia enzimatica sostitutiva contenente come principio attivo l’alglucosidasi alfa, destinato ai pazienti affetti dalla malattia di Pompe, successivamente modifica la struttura molecolare del detto principio attivo al fine di migliorare l’efficacia terapeutica del trattamento.
Nel 2014 la Commissione riconosce la nuova versione della sostanza attiva, denominata avalglucosidasi alfa, come medicinale orfano per la cura della malattia di Pompe, iscrivendola nel registro dei medicinali orfani dell’Unione Europea, in conformità al regolamento n. 141/2000. Tale qualifica tuttavia deve essere riesaminata nel momento in cui venisse presentata una richiesta di AIC.
Nel 2020 l'azienda farmaceutica inoltra all’EMA una domanda di AIC per un nuovo farmaco, contenente come principio attivo l’avalglucosidasi alfa, ossia la forma modificata della sostanza attiva già presente nel farmaco già oggetto di AIC, chiedendo altresì che per il nuovo medicinale per cui viene chiesta l'AIC venga mantenuto lo status di medicinale orfano al momento del rilascio della stessa.
Questa richiesta ha comportato l’intervento di diversi comitati dell’EMA, in particolare:
- il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP), incaricato di esprimere un parere sull'autorizzazione dei medicinali per uso umano e su ogni questione relativa alla loro valutazione, assistito dal gruppo di lavoro sulla biologia del CHMP, responsabile delle raccomandazioni sugli aspetti qualitativi dei farmaci biologici.
- il Comitato per i medicinali orfani (COMP), competente per valutare le richieste di designazione come medicinale orfano.
Dopo aver completato la fase di esame e riesame, su istanza della ricorrente, la Commissione ha adottato, nel giugno 2022, la decisione impugnata da parte dell'azienda farmaceutica.
Con tale decisione:
- da un lato è stato implicitamente negato all’avalglucosidasi alfa lo status di nuova sostanza attiva (NSA), impedendo così al relativo farmaco per cui era stata chiesta l'AIC di accedere ai benefici della protezione regolamentare dei dati per otto anni e della protezione dell’immissione in commercio per dieci anni.
- all’altro, in assenza di prove sufficienti che dimostrassero un vantaggio clinico significativo rispetto al farmaco avente come principio attivo l’alglucosidasi alfa e già dotato di AIC, non è stato riconosciuto al medicinale per cui era stata chiesta l'AIC la qualifica di medicinale orfano, escludendolo così anche dalla possibilità di ottenere un’esclusiva di mercato di dieci anni.
Di conseguenza il farmaco già dotato di AIC è stato rimosso dal registro dei medicinali orfani dell’Unione.
L'azienda farmaceutica ha pertanto presentato ricorso al Tribunale per ottenere l’annullamento della decisione, sostenendo che la Commissione avrebbe violato le norme applicabili, il principio di buona amministrazione e avrebbe commesso errori manifesti di valutazione, basandosi inoltre su una motivazione insufficiente.
Il ricorso tuttavia viene respinto.
1. In merito all'individuazione del corretto parametro normativo per la valutazione dello status di nuova sostanza attiva (NSA)
Il Tribunale ha preliminarmente escluso la sussistenza di qualsivoglia errore di diritto in relazione alla determinazione del corretto parametro giuridico da applicarsi nella valutazione dello status di NSA di una sostanza attiva biologica, come quella oggetto del presente procedimento. In tale contesto, il Tribunale ha operato una chiara distinzione tra una domanda di estensione di un’AIC esistente e la domanda presentata nel caso di specie, qualificabile come istanza autonoma e completa di rilascio di AIC, corredata da una richiesta di riconoscimento dello status di NSA ai sensi dell’allegato I della “Guida ad uso dei richiedenti”.
Le due procedure presentano basi normative e documentali autonome e finalità differenti. Mentre nella fattispecie di una richiesta di estensione dell’AIC per un medicinale biologico, l’obiettivo del richiedente è quello di dimostrare l’assenza di differenze rilevanti in termini di efficacia e sicurezza tra la sostanza originaria e quella modificata, nel presente caso la ricorrente ha inteso valorizzare le differenze significative tra l’alglucosidasi alfa e l’avalglucosidasi alfa, al fine di ottenere un riconoscimento autonomo dello status di NSA.
Alla luce di tali considerazioni, il Tribunale ha ritenuto che, in assenza di una definizione legislativa più stringente a livello unionale, il CHMP e la Commissione fossero legittimati, senza incorrere in errore di diritto, a fondare la loro valutazione sull’allegato I della suddetta guida, tenendo conto dei criteri ivi previsti.
2. Sulla valutazione ai sensi del primo trattino dell’allegato I della guida ad uso dei richiedenti
Il Tribunale ha altresì escluso la sussistenza di errori manifesti di valutazione in relazione all’applicazione del primo trattino dell’allegato I, che impone al richiedente l’onere di dimostrare che la sostanza attiva oggetto della domanda non sia già stata autorizzata nell’Unione. In proposito, ha affermato che, in difetto di indicazioni vincolanti, la Commissione e il CHMP godono di un ampio margine di discrezionalità tecnica sia nell’interpretazione del concetto di NSA, sia nella selezione delle nozioni scientifiche rilevanti.
Il criterio metodologico adottato (secondo cui la mera assenza di una precedente autorizzazione non è elemento sufficiente per il riconoscimento dello status di NSA) è stato ritenuto coerente con l’impianto sistematico dell’allegato I, il quale impone una lettura integrata tra i suoi diversi trattini. In tal senso, è stato chiarito che non si può prescindere dall’analisi congiunta del primo e del terzo trattino.
Conseguentemente, la Commissione non ha errato nel concludere che talune differenze tra sostanze attive non impediscono che queste siano considerate come appartenenti alla medesima sostanza, né ha omesso di valutare tutte le circostanze pertinenti, respingendo l’approccio sostenuto dalla ricorrente e dalla European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope), che prevedeva un automatismo nel riconoscimento dello status di NSA in presenza di modifiche incidenti sulla funzionalità terapeutica.
Il Tribunale ha quindi confermato la legittimità dell’approccio secondo cui l’effettivo impatto clinico delle modifiche può essere più correttamente valutato ai sensi del terzo trattino dell’allegato I.
3. Sull'applicazione del terzo trattino dell’allegato I: differenze significative in termini di sicurezza e/o efficacia
Il Tribunale ha poi esaminato la fondatezza della richiesta di riconoscimento dello status di NSA in base al terzo trattino dell’allegato I, che richiede di dimostrare che le proprietà della sostanza attiva oggetto della valutazione differiscano in modo significativo da quelle della sostanza già autorizzata, per quanto attiene alla sicurezza e/o all’efficacia, in ragione di elementi quali la struttura molecolare, la natura del materiale di partenza o il processo produttivo.
Al riguardo, ha evidenziato l’assenza di una soglia probatoria espressamente definita dalla normativa applicabile, affermando tuttavia che le differenze invocate debbano essere tali da superare un determinato livello qualitativo o quantitativo, traducendosi in un impatto clinico positivo che vada oltre la mera non inferiorità terapeutica.
Pertanto, semplici “indizi sufficienti” non possono ritenersi probatoriamente adeguati, soprattutto in presenza di elementi suscettibili di inficiare l’affidabilità dei dati scientifici forniti. Il Tribunale ha sottolineato che tale rigore probatorio è giustificato dall’esigenza di evitare un ingiustificato avvio di nuovi periodi di protezione regolamentare.
Alla luce di ciò, ha ritenuto immune da vizi la valutazione secondo cui le prove presentate dalla ricorrente non fossero idonee a giustificare il riconoscimento dello status di NSA per l’avalglucosidasi alfa.
4. Sul rispetto delle garanzie procedurali e del principio di buona amministrazione
Sotto il profilo procedurale, il Tribunale ha ritenuto che le fasi di esame e riesame della domanda di NSA non abbiano violato il principio di buona amministrazione, né il diritto della ricorrente ad essere ascoltata. In particolare, ha osservato che:
a) non costituisce vizio procedurale l’impiego, nella valutazione, di considerazioni scientifiche contenute in una bozza di documento di riflessione del CHMP, non ancora pubblicamente disponibile, atteso che tali riflessioni possono legittimamente orientare i lavori del Comitato
b) i membri del CHMP, nonché i relatori e valutatori scientifici designati, sono chiamati proprio in ragione della loro competenza a integrare valutazioni tecniche anche non ancora cristallizzate in documenti ufficiali
la ricorrente, considerata la pubblicazione online dei regolamenti interni del CHMP e del gruppo di lavoro biologia, era posta in condizione di acquisire informazioni sufficienti in merito alla composizione e al funzionamento di tali organismi
d) il parere del gruppo di lavoro biologia riveste natura meramente istruttoria e non costituisce un atto lesivo, né attribuisce alla ricorrente un diritto di essere ascoltata oralmente in tale sede.
Ne consegue l’assenza di violazioni procedurali e, in particolare, del principio di buona amministrazione.
5. Sulla mancata qualifica del medicinale come “orfano” per assenza di beneficio significativo
Infine, in relazione al diniego del riconoscimento dello status di medicinale orfano per carenza di beneficio significativo rispetto a Myozyme, il Tribunale ha escluso che l’EMA abbia applicato un onere probatorio eccessivamente elevato.
È stato infatti precisato che il regolamento n. 141/2000 non prevede alcuna presunzione, né in senso positivo né negativo, circa l’esistenza di un beneficio significativo. La valutazione effettuata dal COMP si è basata su un’analisi comparativa approfondita, obiettiva e contraddittoria di dati scientifici e tecnici di natura altamente complessa, i quali, per loro stessa natura, possono essere caratterizzati da un certo grado di incertezza scientifica.
Pertanto, spetta al COMP formulare un giudizio motivato sulla base del materiale probatorio e della verosimiglianza delle conclusioni circa il presunto beneficio significativo.
Non avendo la ricorrente dimostrato che la valutazione fosse affetta da errore manifesto, le sue censure sono state allora integralmente respinte.
Avv. Tommaso di Gioia
Patrocinante dinnanzi alle Magistrature Superiori, già docente nel Corso di Alta Formazione in Diritto Sanitario dell'Università di Bari, componente del Comitato degli Esperti della Scuola di Aggiornamento e della Scuola di Formazione Forense dell'Ordine degli Avvocati di Bari
Diritto del Farmaco
Commento
Tribunale dell'Unione europea/sentenza del 24 settembre 2025
Domanda di riconoscimento dello status di NSA e qualifica di medicinale orfano nella domanda di AIC: i criteri di valutazione al giudizio del Tribunale della Ue
In una sentenza estremamente ricca di argomentazioni il Tribunale della Ue fornisce tutte le coordinate per i giudizi del CHMP e del COMP in ordine alle domande di AIC, di riconoscimento dello status di NSA e di qualifica dei medicinali orfani
Massima
Medicinali – Autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale Nexviadyme (avalglucosidasi alfa) – Mancato riconoscimento dell’avalglucosidasi alfa come nuova sostanza attiva – Direttiva 2001/83/CE – Regolamento (CE) n. 726/2004 – Documento della Commissione “Guida ad uso dei richiedenti, volume 2A, procedure di autorizzazione all’immissione in commercio, capo 1, autorizzazione all’immissione in commercio” – Livello di prova – Obbligo di motivazione – Principio di buona amministrazione – Diritto di essere ascoltato – Decisione di eliminare il medicinale dal registro dei medicinali orfani dell’Unione – Regolamento (CE) n. 141/2000 – Regolamento (CE) n. 847/2000 – Beneficio significativo – Livello di prova – Obbligo di motivazione
Un'azienda farmaceutica, titolare dal 2006 di un’AIC per un farmaco, che è un trattamento di terapia enzimatica sostitutiva contenente come principio attivo l’alglucosidasi alfa, destinato ai pazienti affetti dalla malattia di Pompe, successivamente modifica la struttura molecolare del detto principio attivo al fine di migliorare l’efficacia terapeutica del trattamento.
Nel 2014 la Commissione riconosce la nuova versione della sostanza attiva, denominata avalglucosidasi alfa, come medicinale orfano per la cura della malattia di Pompe, iscrivendola nel registro dei medicinali orfani dell’Unione Europea, in conformità al regolamento n. 141/2000. Tale qualifica tuttavia deve essere riesaminata nel momento in cui venisse presentata una richiesta di AIC.
Nel 2020 l'azienda farmaceutica inoltra all’EMA una domanda di AIC per un nuovo farmaco, contenente come principio attivo l’avalglucosidasi alfa, ossia la forma modificata della sostanza attiva già presente nel farmaco già oggetto di AIC, chiedendo altresì che per il nuovo medicinale per cui viene chiesta l'AIC venga mantenuto lo status di medicinale orfano al momento del rilascio della stessa.
Questa richiesta ha comportato l’intervento di diversi comitati dell’EMA, in particolare:
- il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP), incaricato di esprimere un parere sull'autorizzazione dei medicinali per uso umano e su ogni questione relativa alla loro valutazione, assistito dal gruppo di lavoro sulla biologia del CHMP, responsabile delle raccomandazioni sugli aspetti qualitativi dei farmaci biologici.
- il Comitato per i medicinali orfani (COMP), competente per valutare le richieste di designazione come medicinale orfano.
Dopo aver completato la fase di esame e riesame, su istanza della ricorrente, la Commissione ha adottato, nel giugno 2022, la decisione impugnata da parte dell'azienda farmaceutica.
Con tale decisione:
- da un lato è stato implicitamente negato all’avalglucosidasi alfa lo status di nuova sostanza attiva (NSA), impedendo così al relativo farmaco per cui era stata chiesta l'AIC di accedere ai benefici della protezione regolamentare dei dati per otto anni e della protezione dell’immissione in commercio per dieci anni.
- all’altro, in assenza di prove sufficienti che dimostrassero un vantaggio clinico significativo rispetto al farmaco avente come principio attivo l’alglucosidasi alfa e già dotato di AIC, non è stato riconosciuto al medicinale per cui era stata chiesta l'AIC la qualifica di medicinale orfano, escludendolo così anche dalla possibilità di ottenere un’esclusiva di mercato di dieci anni.
Di conseguenza il farmaco già dotato di AIC è stato rimosso dal registro dei medicinali orfani dell’Unione.
L'azienda farmaceutica ha pertanto presentato ricorso al Tribunale per ottenere l’annullamento della decisione, sostenendo che la Commissione avrebbe violato le norme applicabili, il principio di buona amministrazione e avrebbe commesso errori manifesti di valutazione, basandosi inoltre su una motivazione insufficiente.
Il ricorso tuttavia viene respinto.
1. In merito all'individuazione del corretto parametro normativo per la valutazione dello status di nuova sostanza attiva (NSA)
Il Tribunale ha preliminarmente escluso la sussistenza di qualsivoglia errore di diritto in relazione alla determinazione del corretto parametro giuridico da applicarsi nella valutazione dello status di NSA di una sostanza attiva biologica, come quella oggetto del presente procedimento. In tale contesto, il Tribunale ha operato una chiara distinzione tra una domanda di estensione di un’AIC esistente e la domanda presentata nel caso di specie, qualificabile come istanza autonoma e completa di rilascio di AIC, corredata da una richiesta di riconoscimento dello status di NSA ai sensi dell’allegato I della “Guida ad uso dei richiedenti”.
Le due procedure presentano basi normative e documentali autonome e finalità differenti. Mentre nella fattispecie di una richiesta di estensione dell’AIC per un medicinale biologico, l’obiettivo del richiedente è quello di dimostrare l’assenza di differenze rilevanti in termini di efficacia e sicurezza tra la sostanza originaria e quella modificata, nel presente caso la ricorrente ha inteso valorizzare le differenze significative tra l’alglucosidasi alfa e l’avalglucosidasi alfa, al fine di ottenere un riconoscimento autonomo dello status di NSA.
Alla luce di tali considerazioni, il Tribunale ha ritenuto che, in assenza di una definizione legislativa più stringente a livello unionale, il CHMP e la Commissione fossero legittimati, senza incorrere in errore di diritto, a fondare la loro valutazione sull’allegato I della suddetta guida, tenendo conto dei criteri ivi previsti.
2. Sulla valutazione ai sensi del primo trattino dell’allegato I della guida ad uso dei richiedenti
Il Tribunale ha altresì escluso la sussistenza di errori manifesti di valutazione in relazione all’applicazione del primo trattino dell’allegato I, che impone al richiedente l’onere di dimostrare che la sostanza attiva oggetto della domanda non sia già stata autorizzata nell’Unione. In proposito, ha affermato che, in difetto di indicazioni vincolanti, la Commissione e il CHMP godono di un ampio margine di discrezionalità tecnica sia nell’interpretazione del concetto di NSA, sia nella selezione delle nozioni scientifiche rilevanti.
Il criterio metodologico adottato (secondo cui la mera assenza di una precedente autorizzazione non è elemento sufficiente per il riconoscimento dello status di NSA) è stato ritenuto coerente con l’impianto sistematico dell’allegato I, il quale impone una lettura integrata tra i suoi diversi trattini. In tal senso, è stato chiarito che non si può prescindere dall’analisi congiunta del primo e del terzo trattino.
Conseguentemente, la Commissione non ha errato nel concludere che talune differenze tra sostanze attive non impediscono che queste siano considerate come appartenenti alla medesima sostanza, né ha omesso di valutare tutte le circostanze pertinenti, respingendo l’approccio sostenuto dalla ricorrente e dalla European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope), che prevedeva un automatismo nel riconoscimento dello status di NSA in presenza di modifiche incidenti sulla funzionalità terapeutica.
Il Tribunale ha quindi confermato la legittimità dell’approccio secondo cui l’effettivo impatto clinico delle modifiche può essere più correttamente valutato ai sensi del terzo trattino dell’allegato I.
3. Sull'applicazione del terzo trattino dell’allegato I: differenze significative in termini di sicurezza e/o efficacia
Il Tribunale ha poi esaminato la fondatezza della richiesta di riconoscimento dello status di NSA in base al terzo trattino dell’allegato I, che richiede di dimostrare che le proprietà della sostanza attiva oggetto della valutazione differiscano in modo significativo da quelle della sostanza già autorizzata, per quanto attiene alla sicurezza e/o all’efficacia, in ragione di elementi quali la struttura molecolare, la natura del materiale di partenza o il processo produttivo.
Al riguardo, ha evidenziato l’assenza di una soglia probatoria espressamente definita dalla normativa applicabile, affermando tuttavia che le differenze invocate debbano essere tali da superare un determinato livello qualitativo o quantitativo, traducendosi in un impatto clinico positivo che vada oltre la mera non inferiorità terapeutica.
Pertanto, semplici “indizi sufficienti” non possono ritenersi probatoriamente adeguati, soprattutto in presenza di elementi suscettibili di inficiare l’affidabilità dei dati scientifici forniti. Il Tribunale ha sottolineato che tale rigore probatorio è giustificato dall’esigenza di evitare un ingiustificato avvio di nuovi periodi di protezione regolamentare.
Alla luce di ciò, ha ritenuto immune da vizi la valutazione secondo cui le prove presentate dalla ricorrente non fossero idonee a giustificare il riconoscimento dello status di NSA per l’avalglucosidasi alfa.
4. Sul rispetto delle garanzie procedurali e del principio di buona amministrazione
Sotto il profilo procedurale, il Tribunale ha ritenuto che le fasi di esame e riesame della domanda di NSA non abbiano violato il principio di buona amministrazione, né il diritto della ricorrente ad essere ascoltata. In particolare, ha osservato che:
a) non costituisce vizio procedurale l’impiego, nella valutazione, di considerazioni scientifiche contenute in una bozza di documento di riflessione del CHMP, non ancora pubblicamente disponibile, atteso che tali riflessioni possono legittimamente orientare i lavori del Comitato
b) i membri del CHMP, nonché i relatori e valutatori scientifici designati, sono chiamati proprio in ragione della loro competenza a integrare valutazioni tecniche anche non ancora cristallizzate in documenti ufficiali
la ricorrente, considerata la pubblicazione online dei regolamenti interni del CHMP e del gruppo di lavoro biologia, era posta in condizione di acquisire informazioni sufficienti in merito alla composizione e al funzionamento di tali organismi
d) il parere del gruppo di lavoro biologia riveste natura meramente istruttoria e non costituisce un atto lesivo, né attribuisce alla ricorrente un diritto di essere ascoltata oralmente in tale sede.
Ne consegue l’assenza di violazioni procedurali e, in particolare, del principio di buona amministrazione.
5. Sulla mancata qualifica del medicinale come “orfano” per assenza di beneficio significativo
Infine, in relazione al diniego del riconoscimento dello status di medicinale orfano per carenza di beneficio significativo rispetto a Myozyme, il Tribunale ha escluso che l’EMA abbia applicato un onere probatorio eccessivamente elevato.
È stato infatti precisato che il regolamento n. 141/2000 non prevede alcuna presunzione, né in senso positivo né negativo, circa l’esistenza di un beneficio significativo. La valutazione effettuata dal COMP si è basata su un’analisi comparativa approfondita, obiettiva e contraddittoria di dati scientifici e tecnici di natura altamente complessa, i quali, per loro stessa natura, possono essere caratterizzati da un certo grado di incertezza scientifica.
Pertanto, spetta al COMP formulare un giudizio motivato sulla base del materiale probatorio e della verosimiglianza delle conclusioni circa il presunto beneficio significativo.
Non avendo la ricorrente dimostrato che la valutazione fosse affetta da errore manifesto, le sue censure sono state allora integralmente respinte.
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